Свой первый космический полет Юрий Иванович совершил с 21 февраля по 2 сентября 1996 года в качестве командира ТК «Союз ТМА-23» и ОК «Мир». Во время полета совершил шесть выходов в открытый космос. Длительность пребывания в космосе составила 193 суток.

За активное участие в  подготовке и успешное осуществление длительного международного космического полета на орбитальном научно-исследовательском комплексе «Мир», проявленные при этом мужество и героизм Юрию Ивановичу Онуфриенко было присвоено звание Героя Российской Федерации.

С 5 декабря 2001 года по 19 июня 2002 года Ю.И. Онуфриенко совершил свой второй космический полет на шаттле  Endeavour  STS-111 в качестве командира 4-й экспедиции на МКС. Во время полета совершил два выхода в открытый космос. Длительность полета составила 195 суток.

Руководство Центра подготовки космонавтов имени Ю. А. Гагарина, отряд космонавтов, сотрудники ЦПК поздравляют Героя России, летчика-космонавта РФ Юрия Ивановича Онуфриенко с Днем рождения и желают ему крепкого здоровья, семейного благополучия, счастья и успехов в профессиональной деятельности!