Сергей Рязанский был зачислен кандидатом  в отряд космонавтов в июне 2003 года. После успешной сдачи экзаменов получил квалификацию «космонавт-исследователь», а позже – «космонавт-испытатель».

26 сентября 2013 года Сергей Рязанский отправился в свой первый космический полёт в составе экипажа 37/38-й длительной экспедиции на МКС вместе с космонавтом Роскосмоса Олегом Котовым и астронавтом NASA Майклом Хопкинсом. В течение своей «космической командировки» космонавт принял активное участие в выполнении научно-прикладных исследований и экспериментов, выполнил три выхода в открытый космос. Вместе с Олегом Котовым вынес олимпийский факел Сочинской зимней олимпиады в открытый космос, а второй их выход стал одним из самых продолжительных за всю историю советской и российской космонавтики – 8 часов 7 минут.

11 марта 2014 года спускаемый аппарат транспортного пилотируемого корабля «Союз ТМА-10М» с экипажем МКС-37/38 благополучно вернулся на Землю.

Продолжительность работы Сергея Рязанского на орбите составила 166 суток.

8 сентября 2015 года указом Президента Российской Федерации Сергею Рязанскому присвоено звание Героя Российской Федерации за мужество и героизм, проявленные при осуществлении длительного космического полёта на Международной космической станции. Этим же указом ему присвоено почётное звание «Лётчик-космонавт Российской Федерации».

В свой второй космический полёт Сергей Рязанский отправился 28 июля 2017 года в качестве бортинженера экспедиции МКС-52, командира экспедиции МКС-53 и командира экипажа ТПК «Союз МС-05» вместе с астронавтами Рэндольфом Брезником (NASA) и Паоло Несполи (ЕКА). Во время полета выполнил один выход в открытый космос продолжительностью 07 часов 34 минуты. Продолжительность второго полёта составила 138 суток.

После своего второго космического полёта С.Н. Рязанский издал три книги – «Удивительная Земля. Уникальные фотографии Земли из космоса», «Можно ли забить гвоздь в космосе и другие вопросы о космонавтике» и «Удивительная Земля. Планета тысячи цветов».

Руководство Центра подготовки космонавтов имени Ю.А. Гагарина, отряд космонавтов, сотрудники ЦПК сердечно поздравляют Сергея Рязанского с днём рождения и желают ему космического здоровья, счастья, благополучия и успехов!