Антон Шкаплеров был зачислен в отряд космонавтов 29 мая 2003 года для прохождения общекосмической подготовки. После успешной сдачи экзаменов получил квалификацию «космонавт-испытатель» и продолжил подготовку в ЦПК.

14 ноября 2011 года Антон Николаевич (позывной «Астрей») отправился в свой первый космический полёт в качестве командира ТПК «Союз ТМА-22» и бортинженера 29/30-й длительной экспедиции на МКС вместе с космонавтом Роскосмоса Анатолием Иванишиным и астронавтом НАСА Дэниэлом Бербэнком. В ходе полёта А.Н. Шкаплеров выполнил выход в открытый космос длительностью 6 часов 15 минут. Продолжительность его первого полёта составила 165 суток 07 часов 31 минуту.

В 2013 году Антону Николаевичу за мужество и героизм было присвоено высокое звание Героя Российской Федерации с вручением медали «Золотая Звезда» и почётного знака «Лётчик-космонавт РФ».

В свой второй космический полёт Антон Николаевич отправился 24 ноября 2014 года в качестве командира «Союз ТМА-15М» со своими зарубежными коллегами – астронавтом ЕКА Самантой Кристофоретти и астронавтом НАСА Терри Вертсом в составе 42/43-й экспедиции на МКС. А.Н. Шкаплеров провел на борту 199 суток, успешно выполнив все поставленные задачи и проведя около 50 научно-прикладных исследований и экспериментов.

Третий полёт Антона Шкаплерова состоялся 17 декабря 2017 года в качестве командира ТПК «Союз МС-07», бортинженера МКС-54 и командира МКС-55 вместе с астронавтом НАСА Скоттом Тинглом и астронавтом ДжАКСА Норишиге Канаи. 2 февраля 2018 года Антон Николаевич установил новый российский рекорд по продолжительности выхода в открытый космос – 08 часов 13 минут.

Во время внекорабельной деятельности (ВКД) А.Н. Шкаплеров вместе с Александром Мисуркиным демонтировали выводимое из эксплуатации приёмное устройство антенны на агрегатном отсеке СМ «Звезда» и установили на приборный блок остронаправленной антенны новый приемный модуль широкополосной системы связи, позволяющей существенно увеличить пропускную способность и эффективность передачи телеметрической и целевой информации в режиме реального времени с помощью спутниковой системы «Луч». Экипаж вернулся на Землю 3 июня 2018 года, проведя на орбите 168 суток 05 часов 18 минут.

5 октября 2021 года с космодрома Байконур стартовал транспортный пилотируемый корабль «Союз МС-19». На МКС прибыли космонавт Антон Шкаплеров и два участника космической экспедиции — члены съемочной группы фильма «Вызов», Клим Шипенко и Юлия Пересильд. С 6 октября начались съемки фильма «Вызов» на МКС, первого в истории кино, снятого в космосе. В ходе полёта космонавты Антон Шкаплеров и Олег Новицкий провели плановые работы по перестановке ложементов членов съемочной группы фильма с «Союза МС-19» на корабль «Союз МС-18», в котором съемочная группа вместе с космонавтом Олегом Новицким 17 октября 2021 года вернулась на Землю.

Космонавты продолжили работу на МКС. По завершении программы полёта экипаж в составе Антона Шкаплерова, Петра Дуброва и Марка Ванде Хая на транспортном корабле «Союз МС-19» вернулся на Землю 30 марта 2022 года. 

Примечательно, что Антону Шкаплерову посчастливилось встретить в космосе четыре своих дня рождения. 

Руководство Центра подготовки космонавтов имени Ю.А. Гагарина, отряд космонавтов и сотрудники ЦПК сердечно поздравляют Антона Николаевича с днём рождения и желают космического здоровья, благополучия, счастья и удачи во всех начинаниях!