Военный лётчик 2-го класса, до зачисления в отряд  космонавтов Сергей Николаевич освоил несколько типов самолётов, среди которых Л-39, МиГ-29. Также он имеет квалификации «офицер-водолаз», «инструктор парашютно-десантной подготовки». Выполнил более 350 прыжков с парашютом.

Сергей Рыжиков был зачислен в отряд космонавтов 11 октября 2006 года для прохождения общекосмической подготовки. Успешно сдав экзамены, он получил квалификацию «космонавт-испытатель» и продолжил подготовку в ЦПК.

В марте 2016 года Сергей Рыжиков приступил к подготовке к космическому полёту в составе основного экипажа МКС-49/50 в качестве командира ТПК «Союз МС-02» и бортинженера МКС-49/50. Его первый космический полёт продолжался 173 суток 3 часа 16 минут.  Экипаж в составе командира Сергея Рыжикова, бортинженера Андрея Борисенко и бортинженера-2 Шейна Кимброу  провёл  десятки экспериментов из разных областей науки по российской научной программе, осуществил работу с российскими и иностранными грузовыми кораблями, выполнил бортовые фото-, видеосъёмки. 

13 ноября 2018 года за мужество и героизм, проявленные при осуществлении космического полёта, Сергею Рыжикову было присвоено звание Героя России с вручением медали «Золотая Звезда».

С июня 2018 года по июль 2019 года он прошёл подготовку в составе дублирующего экипажа МКС-60/61 в качестве командира ТПК «Союз МС» и бортинженера МКС вместе с Томасом Маршберном и Соичи Ногучи.

Затем Сергей Рыжиков проходил подготовку в составе дублирующего экипажа МКС-61/62/ЭП-19 в качестве командира ТПК «Союз МС» и бортинженера МКС. После чего дублировал экипаж МКС-64 в качестве командира ТПК «Союз МС» и бортинженера МКС.

В связи с изменением составов экипажей МКС-63 с февраля по апрель 2020 года готовился в составе дублирующего экипажа МКС-63 в качестве командира ТПК «Союз МС-16» и бортинженера МКС-63.

С апреля 2020 года Сергей Рыжиков продолжил подготовку к своему второму космическому полёту. 14 октября 2020 года в 08:45 мск вместе с космонавтом Роскосмоса Сергеем Кудь-Сверчковым и астронавтом НАСА Кэтлин Рубинс стартовал с космодрома Байконур в качестве командира экипажа ТПК «Союз МС-17».

18 ноября 2020 года выполнил выход в открытый космос вместе с Сергеем Кудь-Сверчковым продолжительностью 6 часов 47 минут. 17 апреля 2021 года в 07:54 мск спускаемый аппарат ТПК «Союз МС-17» совершил посадку в степях Казахстана. Продолжительность полета составила 185 суток.

В настоящее время Сергей Рыжиков проходит подготовку в составе дублирующего экипажа МКС-72 в качестве командира ТПК «Союз МС» и бортинженера МКС.

В этот особенный день руководство Центра подготовки космонавтов, отряд космонавтов и сотрудники ЦПК поздравляют Сергея Николаевича с юбилеем и желают  космического здоровья, благополучия, дальнейших успехов в профессиональной деятельности!