На счету Олега Дмитриевича 5 космических полётов. Его заслуги в сфере пилотируемой космонавтики признаны во всём  мире.  Так, он в совокупности провёл на орбите 1111 суток –  это рекорд по пребыванию и работе человека на борту космической станции! 

Пятая по счёту рабочая экспедиция Олега Кононенко продолжалась 375 суток,  что также является рекордом по длительности работы российских членов экипажа на Международной космической станции.

Свой первый космический полёт Олег Дмитриевич  выполнил с 8 апреля по 24 октября 2008 года в качестве бортинженера ТПК «Союз-ТМА-12», бортинженера 17-й основной экспедиции на МКС. Продолжительность экспедиции составила 199 суток.

За это время была проведена установка основной герметичной секции научно-исследовательского модуля «Кибо», выполнена работа с первым грузовым кораблем ЕКА, осуществлены 523 научных сеанса по 57 экспериментам на российском сегменте МКС. Олег Кононенко осуществил два выхода в открытый космос общей продолжительностью 12 часов 15 минут.

За мужество и героизм, проявленные в ходе космического полёта, О.Д. Кононенко были присвоены звания Героя Российской Федерации и лётчика-космонавта РФ.

21 декабря 2011 года Олег Кононенко отправился в космос в составе 30/31-й длительной экспедиции на МКС в качестве командира ТПК «Союз ТМА-03М», бортинженера МКС-30 и командира МКС-31.

Во время полёта были проведены работы по выполнению программы научно-прикладных исследований и экспериментов, приёму грузовых кораблей, поддержанию работоспособности станции и её дооснащению, а также выполнен выход в открытый космос (6 часов 15 минут). 1 июля 2012 года экипаж космического корабля «Союз ТМА-03М» благополучно вернулся на Землю после 192-суточного полёта.

Третий космический полёт Олег Кононенко выполнил с 23 июля по 11 декабря 2015 года в составе экипажа МКС-44/45 в качестве командира ТПК «Союз ТМА-17М» и бортинженера МКС. Полёт продлился 142 суток.

3 декабря 2018 года он стартовал в четвёртый раз в качестве командира корабля «Союз МС-11» вместе с астронавтом ККА Давидом Сен-Жаком и астронавтом НАСА Энн МакКлейн. Во время полёта совершил два выхода в открытый космос.

Первый выход состоялся 11–12 декабря 2018 года и продлился 7 часов 45 минут. Вместе с Сергеем Прокопьевым Олег Кононенко добрался до корабля «Союз МС-09» с помощью двух манипуляторов «Стрела». Космонавты вскрыли экранно-вакуумную теплоизоляцию (ЭВТИ) и провели запланированные работы. Это была уникальная и сложная работа, которая, несомненно, войдёт в историю мировой космонавтики. Образцы герметика, которым было закрыто отверстие корабля, а также материалы с поверхности вокруг него были уложены в изолирующий контейнер и доставлены на Землю 20 декабря 2018 года вместе с экипажем «Союза МС-09».

Второй выход в открытый космос этой экспедиции продолжался 6 часов 1 минуту. 29–30 мая 2019 года Олег Кононенко и Алексей Овчинин в рамках эксперимента «Тест» демонтировали устройства экспонирования. Космонавты взяли пробы для оценки возможных микроповреждений оболочки станции, изменили ориентацию блока контроля давления и осаждений, а также убрали неиспользуемые кабели и измерительные блоки.

За время экспедиции МКС-57/58/59 Олег Кононенко провёл свыше полусотни экспериментов и исследований по российской научной программе. В частности, установил на борту МКС «умную полку», которая позволила облегчить работу экипажей. Спроектированная в РКК «Энергия» «полка» представляет собой устройство с возможностью считывания радиометок, которые крепятся к оборудованию и различным предметам, прибывающим на станцию. Также Олег Кононенко провёл первое за всю историю МКС тестовое испытание космического огнетушителя.

За большой вклад в развитие пилотируемой космонавтики и мужество, проявленное при осуществлении длительного космического полёта на Международной космической станции, Герой России, лётчик-космонавт РФ, заместитель начальника Центра подготовки космонавтов – командир отряда космонавтов Олег Кононенко в марте 2025 года награждён орденом «За заслуги перед Отечеством І степени», он стал полным кавалером этого ордена.

Столь высокой государственной наградой была отмечена профессиональная работа космонавта во время экспедиции МКС-70/71 в качестве командира ТПК «Союз МС-24» и командира МКС-70/71.

За год были выполнены программы научно-прикладных исследований, более 60 экспериментов, из них 7 новых, осуществлены работы по дооснащению и поддержанию работоспособности станции, выполнена работа с членами экипажей кораблей Crew Dragon и ЭП-21, проведены бортовые фото- и видеосъёмки хроники полёта РС МКС.

Важная часть работы экипажей  на станции – внекорабельная деятельность. За время годовой экспедиции российские космонавты дважды покидали орбитальный дом. 25 октября 2023 года Олег Кононенко вместе Николаем Чубом выполнили выход в открытый космос продолжительностью 7 часов 41 минуту. Они осмотрели места негерметичности на дополнительном радиационном теплообменнике и установили радиолокатор для наблюдения земной поверхности на многоцелевом лабораторном модуле «Наука» и выполнили другие работы.

Второй раз Олег Кононенко вышел в открытый космос 25 апреля 2024 года вместе с Николаем Чубом. За 4 часа 36 минут работы космонавты установили научную аппаратуру «Кварц» и научную аппаратуру «ТКК-КМ» на модуле «Поиск», полностью раскрыли вторую панель малогабаритного радиолокатора эксперимента «Напор-миниРСА» на модуле «Наука», демонтировали на «Поиске» один из двух контейнеров научного оборудования «Биориск-МСН» и развернули в другое положение блок контроля давления и осаждений, измеряющий скорость осаждения загрязнений на внешней поверхности МКС, взяли пробы-мазки с поверхности модуля «Наука» в интересах эксперимента «Тест».

Экспертный опыт и знания Олега Кононенко востребованы для проектирования и строительства будущей Российской орбитальной станции. В качестве командира отряда космонавтов Олег Дмитриевич передаёт знания и опыт своим коллегам, а как заместитель  начальника Центра курирует учебно-методические процессы подготовки космонавтов.

Руководство Центра подготовки космонавтов, отряд космонавтов и сотрудники ЦПК поздравляют О.Д. Кононенко с днём рождения и желают крепкого здоровья, благополучия, долголетия, научных и творческих достижений и сил для новых свершений!