Начало практическому международному сотрудничеству в области пилотируемых космических полетов положено реализацией в июле 1975 года советско-американской программы "Союз"-"Аполлон" (ЭПАС). Программа ЭПАС была утверждена соглашением между СССР и США о сотрудничестве в исследовании и использовании космического пространства в мирных целях от 24 мая 1972 года. На всех этапах разработки и осуществления этого проекта Центр принимал самое активное участие.

На снимке советские участники программы «Союз-Аполлон» слева направо:

Джанибеков В.А., Андреев Б.Д., Романенко Ю.В., Иванченков А.С., Рукавишников Н.Н., Филипченко А.В., Кубасов В.Н. и Леонов А.А.

С американской стороны было сформировано два экипажа: - Т. Стаффорд, В. Бранд и Д. Слейтон (первый экипаж); - А. Бин, Р. Эванс и Дж. Лусма (второй экипаж).

В ходе подготовки к осуществлению проекта ЭПАС в декабре 1974 года космонавты А.В. Филипченко и Н.Н. Рукавишников выполнили полет для испытания модифицированного космического корабля "Союз" и андрогинно-периферийного агрегата стыковки.

В период с 15 по 25 июля 1975 года впервые была произведена стыковка космических кораблей разных стран, стартовавших 15 июля 1975, и осуществлен переход космонавтов из одного корабля в другой.

Командир корабля "Союз-19" Алексей Леонов и командир корабля "Apollo-ASTP" Томас Стаффорд перед полетом.

Очередной страницей международной пилотируемой космонавтики стали полеты на советских космических кораблях "Союз" и орбитальной станции "Салют-6" интернациональных экипажей с участием космонавтов социалистических стран по программе "Интеркосмос" в 1978-1981 годах.

Для подготовки к совместным полетам в декабре 1976 года в Центр прибыли кандидаты на космический полет из Чехословакии, Польши и ГДР (по два представителя из каждой страны). С марта 1978 года к ним присоединились их коллеги из Болгарии, Венгрии, Кубы, Монголии, Румынии, а в апреле 1979 года - из Вьетнама.

Всего по программе "Интеркосмос" было осуществлено 9 пилотируемых полетов с участием космонавтов из перечисленных выше стран.

В дальнейшем международные полеты осуществлялись на основе двухсторонних соглашений. На орбитальной станции "Салют-7" выполнено два подобных полета. Первый - советско-французский - в 1982 году и второй - советско-индийский - в 1984 году.

Качественно новый этап международного сотрудничества в области пилотируемых полетов связан с орбитальным научно-исследовательским комплексом "Мир".

На первом этапе международные полеты осуществлялись по классической схеме экспедиций посещения. Подобным образом были выполнены советско-сирийский (1987 г.), второй советско-болгарский и советско-афганский (1988 г.) космические полеты.

В дальнейшем программы международных исследований с участием иностранных космонавтов выполнялись во время пересменок экипажей основных экспедиций. Именно так осуществлялись полеты космонавтов и астронавтов Франции (трижды), Японии, Великобритании, Австрии, ФРГ и Европейского космического агентства (ЕКА).

Постепенно увеличивалась длительность пребывания зарубежных космонавтов на борту орбитального комплекса. 23 суток работал на "Мире" французский космонавт Жан-Лу Кретьен (единственный из иностранных космонавтов, работавший на двух российских космических станциях "Салют-7" и "Мир"). Астронавт ЕКА У.Мербольд проработал на орбите 30 суток, из них 28 суток - на комплексе "Мир".

Иностранные космонавты, подготовленные в Центре

В состав экипажей основных экспедиций включались иностранные космонавты с многомесячным пребыванием их на орбите. Первым подобную миссию в 1995 году выполнял астронавт США Н. Тагард, который вместе с российскими космонавтами В.Н. Дежуровым и Г.М. Стрекаловым работал в космосе 115 суток. Астронавт ЕКА Т. Райтер в составе 20-ой основной экспедиции 179 суток выполнял функции бортинженера.

На станции "Мир" иностранные космонавты впервые стали принимать участие во внекорабельной деятельности. Первый подобный опыт был приобретен во время выхода в открытый космос А.А. Волкова и француза Жан-Лу Кретьена 9 декабря 1988 года. В октябре 1995 - феврале 1996 года

Интенсивность международных полетов, обширность и многоплановость работ и исследований в космосе значительно увеличивают нагрузку в период подготовки и осуществления полета прежде всего российских космонавтов. Так экипаж 22-ой экспедиции (В.Г. Корзун и А.Ю. Калери) в начале полета выполнил с француженкой К. Деэ двухнедельную программу исследований по проекту "Кассиопея". Затем в течение 5 месяцев, наряду с национальной программой, они работали с тремя астронавтами НАСА: Ш. Люсид, Дж. Блах, Дж. Линенджером по проекту "Мир"-"НАСА". На завершающем этапе совместно с космонавтом ФРГ Р. Эвальдом они участвовали в экспериментах и исследованиях по программе российско-германского полета.

Всего же на август 1996 года в Центре прошли подготовку 50 основных и дублирующих международных экипажей. На советских и российских космических кораблях и орбитальных станциях работали 25 подготовленных в Центре иностранных космонавтов из 17 стран.

Активным и наиболее давним партнером Центра является КНЕС (Франция). С 1982 по 1996 год было выполнено пять совместных с французской стороной полетов, и имеются вполне реальные перспективы дальнейшего сотрудничества. В 1994-1996 годах два космических полета выполнили астронавты Европейского космического агентства. В 1992 году и в начале 1997 года осуществлены два полета космонавтов ДАРА (Германия).

В целях оперативной координации усилий по подготовке к совместным космическим полетам с 1993 года в Центре функционирует офис Европейского космического агентства, а с 1994 года - подобный офис технического директора НАСА. Офис ЕКА одновременно представляет в Центре интересы ДЛР - организации, осуществляющей космические исследования в Германии. С 2009 года в Центре также открыт офис Японского космического агентства.

Кроме выполнения работ по государственным заказам, Центр напрямую организует подготовку иностранных космонавтов по специальным программам. Сюда входят дополетные, ознакомительные стажировки нелетавших космонавтов и астронавтов, а также уже выполнивших полет с целью углубления знаний и поддержания ранее приобретенных навыков. Подобные виды подготовок проводились с представителями НАСА, ЕКА, КНЕС, ДАРА.

С началом регулярных полетов американских МТКК "Спейс Шаттл" для стыковки с комплексом "Мир" со всеми их экипажами в течение недели проводились занятия по изучению конструкции и компоновки орбитальной станции и модулей.

Периодически практикуется также обучение зарубежных специалистов в области пилотируемых полетов - инженеров, врачей, постановщиков научных экспериментов и т.д. Подобную подготовку, например, в течение месяца проходили сотрудники китайского Института космической медицины и инженерии, а также ДЛР (Германия).

Кроме того, по заявкам зарубежных партнеров и совместно с ними выполняются целевые научные исследования и эксперименты по различным проблемам подготовки и осуществления пилотируемых космических полетов.

Еще одно направление международного сотрудничества - это выполнение работ по испытаниям разнообразного космического оборудования и снаряжения. Наряду с испытателями Центра, в них участвуют и космонавты, имеющие опыт космических полетов.

Углубление интеграционных процессов - объективная реальность, необходимое условие дальнейшего развития космонавтики. Свидетельством тому является впечатляющий проект строительства на орбите  Международной космической станции (МКС). Основные участники данного проекта: Россия, США, Европейское космическое агентство, Япония и Канада.

Развертывание станции начато в 1998 году запуском функционально-грузового корабля, разработанного и построенного российскими специалистами. Активное и непосредственное участие в осуществлении данного проекта принимает Центр подготовки космонавтов им. Ю.А. Гагарина. Подготовка первого экипажа МКС в составе: Сергей Крикалёв, Юрий Гидзенко и астронавт Уилльям Шеперд началась в октябре 1996 года. С 1996 до 2019 года в Центре прошли подготовку 59  экипажей основных международных экспедиций на МКС и 18 экипажей экспедиций посещения.